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艾贝格司亭α全球III期注册研究之GC-627-04研究数据公布

发布时间：2023-12-19

艾贝格司亭α（亿立舒®）是一种新型长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF），是全球首个第三代长效G-CSF创新药。此前，中国生物制药与亿一生物签订商业化合作协议，获得亿立舒在中国境内的所有知识产权和独家商业化权益。2023年5月9日，艾贝格司亭α成功获得CDE批准在中国上市。2023年11月16日，艾贝格司亭α成功获得FDA批准在美国上市。

 

2023年12月16日，艾贝格司亭α在海外的注册III期研究之一GC-627-04研究数据以“Efbemalenograstim alfa, an Fc Fusion Protein, Long-acting Granulocyte-Colony Stimulating Factor for Reducing the Risk of Febrile Neutropenia Following Chemotherapy: Results of a Phase III Trial”为题发表在Supportive Care in Cancer杂志上。研究结果显示，艾贝格司亭α用于预防骨髓抑制性化疗引起的中性粒细胞减少症安全有效。
 

图1. 文章在线发表于Supportive Care in Cancer杂志

 

研究背景

 

化疗导致的中性粒细胞减少症（Chemotherapy-induced neutropenia，CIN）和发热性中性粒细胞减少症（febrile neutropenia，FN）会增加患者的感染风险，导致化疗药物的减量或给药延迟，严重者甚至危及患者生命。

 

因此，预防CIN的发生是保证足剂量化疗的重要方面。NCCN等指南建议对于FN高风险患者（>20%）和FN中风险（10%-20%）伴危险因素的患者预防性给予重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）。

 

艾贝格司亭α（Efbemalenograstim alfa，研发代号F-627）是一种新型的长效双分子G-CSF-Fc融合蛋白，其预防CIN的效力已在临床前和II期临床研究中得到初步证实。在II期研究中，艾贝格司亭α在降低严重（4级）中性粒细胞减少症的平均持续时间（DSN）方面，非劣效于培非格司亭和非格司亭。本研究（NCT02872103）是艾贝格司亭α第一个关键性III期研究，旨在评估艾贝格司亭α用于降低接受骨髓抑制性化疗的乳腺癌患者FN风险的有效性和安全性。

 

研究设计

 

本研究为全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，由加州大学洛杉矶分校医学院（UCLA School of Medicine）的John Glaspy作为主要研究者，在全球16个中心进行。接受4个周期TA方案（75 mg/m2紫杉醇/多西他赛+ 60 mg/m2多柔比星）的II-IV期乳腺癌患者，以2:1的比例（按国家/地区分层）随机分配到艾贝格司亭α组或安慰剂组，在第一个周期化疗给药后约24小时皮下注射20 mg艾贝格司亭α或安慰剂，之后的化疗周期所有的受试者均给予艾贝格司亭α。主要有效性终点为首个化疗周期内观察到4级（重度）中性粒细胞减少症（ANC<0.5×109/L）的持续时间。

 

 

研究结果

 

 
本研究共纳入122例受试者，其中83例受试者随机分配至艾贝格司亭α组，39名分配至安慰剂组（其中1名受试者在第1周期退出研究，即共有121名受试者至少接受了一次艾贝格司亭α给药），最终共有118例受试者完成了4个周期的研究。受试者年龄范围从30岁到69岁，在两个研究组中观察到相似的人口统计学特征。试验设计如图2所示：

 

图2. 试验设计

 

在研究的主要终点方面，艾贝格司亭α组和安慰剂组在第1化疗周期的平均DSN（duration of severe neutropenia，严重中性粒细胞减少的持续时间）分别为1.3（±1.19）天和3.9（±1.44）天（95% CI: 2.3, 3.4; P <0.0001）（图3）。

 

图3. 第1周期严重中性粒细胞减少症(ANC < 0.5×109/L)的持续时间（天数）

 

表1. 第1周期次要有效性指标分析

 

次要终点方面，艾贝格司亭α组和安慰剂组在第1周期的FN发生率分别为4.8%和25.6%，差异具有统计学意义。艾贝格司亭α组在第1周期的抗生素使用率为10.8%，远低于安慰剂组（33.3%）（表1）。此外，与安慰剂组相比，艾贝格司亭α组第1周期的3级和2级中性粒细胞减少的持续时间显著缩短（表1）。

 

尤其值得注意的是，艾贝格司亭α组在第1周期的中性粒细胞计数（ANC）最低点及其恢复时间方面表现更佳。在第1周期中，艾贝格司亭α组和安慰剂组分别在第8天和第10天达到ANC最低点，ANC最低点的平均中性粒细胞数分别为0.7×109/L和0.2×109/L，两组的比率为3.4（95%CI：2.0, 5.6）（图4）。而且，在艾贝格司亭α组受试者中观察到更快的ANC恢复，与安慰剂组从ANC最低点恢复至2×109/L需要4.1天相比，艾贝格司亭α组的恢复时间为2.1天，平均差异为 2.0 天（图4）。

 

图4. 第一周期的平均中性粒细胞计数

 

安全性方面，骨痛是与G-CSF相关的主要不良事件，在艾贝格司亭α组和安慰剂组中分别报告了7.2%和10.3%的受试者发生了骨痛。所有骨痛均为轻度至中度（表2）。除了来自于化疗方案的不良事件（例如恶心、呕吐、腹泻、脱发、疲劳等），本研究未报告其他被认为可能归因于G-CSF及其衍生物的不良事件（如脾破裂、镰状细胞性贫血伴危象、急性呼吸窘迫综合征等）。

 

表2. 第1周期主要不良反应总结

 

结语

 

总体而言，该研究表明了艾贝格司亭α能够显著降低化疗相关的发热性中性粒细胞减少的发生率，缩短严重中性粒细胞减少的持续时间，其疗效确切，安全性可耐受。作为新型的长效G-CSF-Fc融合蛋白，艾贝格司亭α有望成为接受骨髓抑制性化疗患者预防中性粒细胞减少症的有效武器，为肿瘤患者完成足剂量、足疗程化疗保驾护航。

 

参考文献：

Glaspy J, Bondarenko I, Burdaeva O, et al. Efbemalenograstim alfa, an Fc fusion protein, long-acting granulocyte-colony stimulating factor for reducing the risk of febrile neutropenia following chemotherapy: results of a phase III trial[J]. Supportive Care in Cancer, (2024) 32:34. https://doi.org/10.1007/s00520-023-08176-6.

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