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全球首款！中国生物制药SHP2-PROTAC凭借新型制药技术破解“不可成药”靶点难题
发布时间：2025-04-28
近日，备受瞩目的2025年美国癌症研究协会（AACR）年会在芝加哥举行，中国生物制药（1177.HK）下属企业北京泰德制药披露了全球首款进入药物开发阶段、靶向SHP2的PROTAC降解剂——TRD209的临床前研究结果。通过新型制药技术，曾被认为“不可成药”的SHP2靶点，在急性髓细胞白血病（AML）和小细胞肺癌（SCLC）模型中展现出巨大的开发潜力。
SHP2潜力靶点“遇冷”的背后
SHP2是蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族的一员，通过参与RAS /ERK、JAK/STAT 等多种致癌信号通路及PD-1/PD-L1信号通路，在乳腺癌、肺癌、前列腺癌等多种恶性肿瘤的发生、发展中发挥重要作用，有望成为治疗多种癌症的有效靶点[1-5]。但全球多个进入临床试验的SHP2小分子抑制剂开发进程并不顺利，尽管有的通过与其他药物（如MEK抑制剂、KRAS抑制剂等）联用仍在活跃阶段，但获益表现并不理想。
研究表明，SHP2蛋白通过“双机制”驱动肿瘤发展是其难以用小分子抑制剂靶向干预的主要原因：SHP2蛋白不仅具有磷酸酶依赖酶催化活性，还具有磷酸酶非依赖活性，即便通过抑制剂限制其磷酸酶活性，SHP2仍会通过非酶途径激活下游信号通路继续发挥作用[5]。当下，SHP2仍是药物研发领域中尚未攻克的靶点之一。
PROTAC改写不可成药靶点规则
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在与人体疾病相关的致病蛋白中，超80%的蛋白难以被传统小分子抑制剂干预，这些蛋白通常被认为是“不可成药”靶点。蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）是一种针对“不可成药”蛋白的突破性药物研发策略，可特异性识别靶蛋白，利用细胞内固有的泛素-蛋白酶体系统（UPS）降解靶蛋白，以达到治疗疾病的目的[6]。
PROTAC不仅具有较强的蛋白降解活性，其独特的回收机制使得只需少量 PROTAC分子就能实现对目的蛋白的高效抑制[7-9]。此外，PROTAC可以通过靶向靶蛋白上的多个位点来克服耐药性，降低可能产生耐药性的突变的可能性。PROTAC技术自2001年首次提出后发展迅速，已成为多个抗肿瘤靶点药物的主要研究方向，在药物研发领域具有广阔的应用前景。
TRD209临床前研究“成绩亮眼”
TRD209是全球首款进入药物开发阶段、靶向降解SHP2蛋白的PROTAC药物，旨在通过纠正血液肿瘤的异常分化和抑制小细胞肺癌的生长，实现治疗急性髓细胞白血病（AML）和小细胞肺癌（SCLC）的目标。
《CSCO恶性血液病诊疗指南（2024）》建议符合条件的AML患者首选参与临床研究[10]，凸显了现有治疗手段无法满足的临床需求。化疗仍是当下两类疾病的一线治疗方案，但患者复发率高，常伴有骨髓抑制、腹泻和呕吐等不良反应，AML及广泛期SCLC的5年生存率仅为29.5%和5%。
此次大会公布的体外研究[11]表明，TRD209能以剂量和时间依赖的方式选择性降解靶SHP2蛋白。小鼠体内研究[11]进一步验证，TRD209在AML的CDX（人源肿瘤细胞系异种移植）模型中，1mg/kg剂量可使MV411模型皮下肿瘤完全消退，肿瘤生长抑制率（TGI）达100%。在AML原位PDX（患者来源肿瘤异种移植）模型中，0.2mg/kg剂量可有效清除血液、脾脏和骨髓中的白血病细胞。SCLC在体外培养中表现出与白血病相似的悬浮生长特性，病理特征也与血细胞类似，研究发现TRD209对SCLC同样具有抗肿瘤活性。
作为全球首款进入开发阶段的SHP2-PROTAC药物，TRD209研发进程的推进有望克服SHP2抑制剂的局限性，成为重磅级别的全新抗癌药物，造福广大患者。
参考文献：
[1]MARTIN E, AGAZIE Y M. SHP2 potentiates the oncogenic activity of β-catenin to promote triple-negative breast cancer. Mol Cancer Res,2021.19(11):1946-1956.
[2]MAINARDI S, MULERO-SANCHEZ A, PRAHALLAD A, et al. SHP2 is required for growh of KRAs-mutant non-sma-cell lung cancer in vivo[J]. Nat
MMed,2018,24(7):961-967.
[3] LEE Y J, SONG H, YOON Y J, et al. Ethacryic acid inhibits STAT3 activity through the modulation of SHP2 and PTP1B tyrosine phosphatases in DU145 prostate carcinoma cells[J]. Biochem Pharacol，2020.175:113920.
[4] 金宇恒,于晓丽,张竞宇,等.基于不可成药靶点的蛋白降解靶向嵌合体的研究进展[J].中国药物化学杂志,2023,33(10):752-769.
[5] Wu X, Xu G, Li X, et al. Small Molecule Inhibitor that Stabilizes the Autoinhibited Conformation of the Oncogenic Tyrosine Phosphatase SHP2. J Med Chem. 2019 Feb 14;62(3):1125-1137.
[6] Guo W, Xu Q. Phosphatase-independent functions of SHP2 and its regulation by small molecule compounds. J Pharmacol Sci. 2020 Nov;144(3):139-146.
[7] Bekes M, Langley D R, Crews C M. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue[J]. Nat Rev Drug Discov, 2022,21(3):181-200.
[8] Carmony K C, Kim K B. PROTAC-induced proteolytic targeting[J]. Methods Mol Biol,2012,832:627-638.
[9] Ishikawa M, Tomoshige S, Demizu Y, et al. Selective Degradation of Target Proteins by Chimeric Small-Molecular Drugs, PROTACs and SNIPERs[J]. Pharmaceuticals (Basel).2020,13(4).
[10] CSCO恶性血液病诊疗指南, 2024 p70.
[11] Junrong Liu, Liying Zhou， Xiaobo Li， Wenming Li, et al. Revolutionizing cancer treatment with the first SHP2 ProTAC. 2025 AACR.
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