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全球40%胃癌在中国，中国生物制药创新靶点“全副武装”！
发布时间：2025-04-09
今天是第20个“国际护胃日”。作为人体营养的“加工厂”，从慢性胃炎、胃溃疡到致命胃癌，胃的“健康警钟”已然敲响。中国人口约占全球总人口的18%，但胃癌的发病率约占全球的40%，且年轻人患胃癌的比率越来越高[1,2]。近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的快速推进，许多新型药物的获批和新治疗模式的成熟，使得胃癌的临床治疗手段日益丰富。在这场胃的“保卫战”上，中国生物制药（1177.HK）创新靶点已全副武装！
胃癌隐匿性强、难以检测，导致发病率高且预后不良。系统性化疗、放疗和手术切除等传统治疗方法疗效有限，导致晚期胃癌患者的5年生存率极低[3,4]。靶向治疗和免疫治疗成为国内外胃癌领域的研究热点，以HER2、VEGF、Claudin18.2为靶点的靶向药物在临床上已经有诸多成果；PD-1单抗联合化疗已成为不可切除局部晚期或转移性食管胃结合部/胃癌患者的一线治疗新标准[5]。聚焦晚期胃癌靶向治疗，究竟有哪些已经上市或正在开发的热门靶点呢？
抗HER2治疗：12%胃癌患者的“生存密码”
人类表皮生长因子受体2（HER2）是目前胃癌中明确的治疗靶点，HER2过表达会让肿瘤长得更快、更容易转移，中国范围内胃癌患者HER2阳性的比例约为12%。曲妥珠单抗是一种针对 HER2胞外结构域的重组人源化IgG1单克隆抗体，其联合化疗是目前胃癌一线治疗的主要策略。曲妥珠单抗能够高亲和力结合并阻断HER2介导的细胞信号通路，面对HER2过表达的肿瘤细胞，通过抗体依赖的细胞介导毒性作用（ADCC）对其造成杀伤。2023年7月，中国生物制药下属企业正大天晴研发生产的注射用曲妥珠单抗（商标名：赛妥）获批上市，用于HER2阳性早期乳腺癌、转移性乳腺癌及转移性胃癌的治疗。
抗VEGF治疗：切断肿瘤的“生命补给线”
血管生成对癌症的生长和转移至关重要，因此抑制血管生成在胃癌中受到了广泛地关注。血管内皮生长因子（VEGF）通过促进内皮细胞增殖和增加血管通透性来诱导肿瘤血管生成[6]。胃癌组织通常高表达VEGF，并与更晚期的疾病和较差的预后相关。贝伐珠单抗作为一种以VEGF为靶点的重组人源化IgG1单克隆抗体，能够与VEGF的抑制受体结合，并利用控制血管生长过程中所需要的氧气、营养，达到阻止肿瘤细胞生长和转移的目的[7]。2023年3月，正大天晴研发生产的贝伐珠单抗注射液（商标名：安倍斯）获批上市，已获批适应症涵盖转移性结直肠癌、复发性胶质母细胞瘤、上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌、宫颈癌、肝细胞癌以及晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌。
抗Claudin18.2治疗：重磅靶点旋风来袭
Claudin蛋白是细胞间紧密连接的重要结构蛋白，其亚型Claudin18.2特异性表达于分化的胃上皮细胞，并在细胞恶变过程中被过度激活，在胰腺癌、食管癌和结直肠癌中也有表达。现有研究表明，Claudin18.2在胃癌中的阳性率约为16%-73%[8],相比于HER2在胃癌中的阳性突变率明显较高，因此Claudin18.2靶向药物可以使更多患者获益。TQB2103是正大天晴研发的一款靶向Claudin18.2的抗体偶联药物(ADC)，目前正在针对晚期恶性肿瘤开展临床试验。除了胃癌，Claudin18.2在胰腺癌、食管癌和肺癌等发现高表达，这使得Claudin18.2也成为潜力巨大的治疗靶点。
未来战场：个性化治疗及耐药机制突破
聚焦靶向治疗，正大天晴自主研发的1类创新药TQB2210于近日获批临床，首个适应症拟用于治疗晚期恶性肿瘤。TQB2210是一款靶向FGFR2b的人源化单克隆抗体，FGFR2b的过表达与胃癌、乳腺癌、肝内胆管癌等高侵袭性肿瘤密切相关，约30%的HER2阴性晚期胃癌患者中存在FGFR2b过表达[9]。目前全球范围内尚未有同靶点药物上市，开发靶向FGFR2b的治疗方案，将有助于推进胃癌精准治疗。
新型治疗方法的研发和应用必然要面临诸多挑战。如何探索出更加有效、安全的治疗方法，如何实现个性化治疗，以及如何深入了解药物耐药机制等问题有待学者们的进一步发现。中国生物制药持续投入创新研发，将为改善胃癌患者生存率提供更多方案。
参考文献：
[1]BRAY F.LAVERSANNE M. SUNG H, et al. Global cancer statisties 2022:GL0B0CAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [J].CA Cancer J Clin, 2024,74(3): 229-263.
[2]HAN B F, ZHENG R S, ZENG H M, et al. Cancer incidence and mortality in China,2022[J].J Natl Cancer Cent, 2024,4(1): 47-53.
[3]Wang J, Du L, Chen X. Adenosine signaling: Optimal target for gastric cancer immunotherapy. Front Immunol. 2022 Sep 16;13:1027838.
[4]Smyth EC, Nilsson M, Grabsch HI, van Grieken NC, Lordick F. Gastric cancer. Lancet. 2020 Aug 29;396(10251):635-648.
[5]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2024》. 人民卫生出版社. 北京. 2024.
[6]闫文明，宝莹娜，郁志龙，等.ICAM-1和VEGF在宫颈癌组织中的表达与放疗敏感相关性研究[J].内蒙古医科大学学报，2017；39（6）：539-541.
[7]SAITO H,FUKUHARA T, FURUYA N, et al. Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR-positive advanced non-squamous non-small-celllung cancer(NEJ026):interim analysis of an open-label,randomised,multicentre,phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2019,20(5):625-635.
[8]Klempner SJ, Janjigian YY, Wainberg ZA, et al. Examining biomarker overlap and outcomes in Claudin18.2-positive gastroesophageal adenocarcinomas[J]. ESM0 Open, 2023 ,8(2):100778.
[9]Wainberg ZA, et al. Bemarituzumab in patients with FGFR2b-selected gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FIGHT): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. The Lancet Oncology，2022, 23(11):1430-1440.
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